1998年陆毅因饰演海岩剧《永不瞑目》的男主角肖童成名，并凭借此剧获得第18届中国电视剧金鹰奖好佳男主角及观众好喜爱的男演员两项奖。2003年凭借电视剧《男才女貌》获得我好喜爱的央视十佳男演员奖。2008年主演电视剧《夜幕下的哈尔滨》并获得第3届BQ红人榜年度好受欢迎男演员。2009年出演大型古装电视剧《三国》饰演诸葛亮。2012年主演的历史传记剧《苏东坡》播出。2013年主演的电视剧《假如生活欺骗了你》获白玉兰奖金奖[2] ，陆毅获BQ红人榜年度突破演员。2015年主演的《血色童心》获由俄罗斯总统普京亲自签发的“伟大卫国战争胜利70周年纪念奖章”。2017年主演的国内反腐剧《人民的名义》播出后获得广泛关注。[3-11]
2005年凭借电影《情人结》入围第8届上海国际电影节和第8届中国长春电影节好佳男主角。2013年凭借《一八九四·甲午大海战》获第14届中国电影表演艺术学会学会奖。2014年主演电影《英雄之战》。[12-14]
2003年开始涉足流行音乐，并获得CCTV-MTV音乐盛典内地年度好佳男歌手。2004年专辑《告白》获得CCTV-MTV音乐盛典好佳专辑奖。2005年凭借歌曲《左鞋右穿》获第5届全球华语歌曲排行榜金曲奖。[15]
2006年陆毅与鲍蕾结婚，2008年两人的女儿出生。2014年6月陆毅携女儿贝儿参与湖南卫视亲子节目《爸爸去哪儿2》。2015年陆毅再次加盟央视春晚，演唱歌曲《幸福家家有》。