2016年，参演武侠传奇剧《国士无双黄飞鸿》[7] 。在蒋家骏执导的武侠剧《射雕英雄传》中饰演“南帝”段智兴（一灯大师）吕良伟于20世纪70年代TVB艺员训练班出道，1979年参演首部电视剧《网中人》
1980年，与周润发、赵雅芝主演电视剧《上海滩》，饰演黑帮头目“丁力”一角[1] ；同年，参演徐克作品《第一类型危险》，这是他的首部电影作品。
1985年，与赵雅芝主演电视剧《雪山飞狐》，分饰胡一刀和胡斐两个角色[2] 。1989年，吕良伟离开TVB。
1991年，在周星驰主演的电影《赌侠2之上海滩赌圣》中，吕良伟再次饰演“丁力”[9] ；同年，主演电影《跛豪》获香港金像奖好佳男主角提名[3] 。
1993年，主演《岁月风云之上海皇帝》和《上海皇帝之雄霸天下》。
1994年，与张丰毅、巩俐、关之琳主演电影《西楚霸王》，饰演项羽[10] 。
1995年，参演香港亚视的电视剧《新包青天》，饰演展昭，并主唱主题曲[5] 。1999年，主演电视剧《达摩祖师》，出演达摩一角[4] 。
2001年，参演电视剧《宰相小甘罗》，饰演吕不韦[11] ；2002年，在上海唐人、香港和新加坡合拍的电视剧《书剑恩仇录》里饰演“文泰来”[12]
2004年，参演电影《大无谓》。2006年，拍摄电影《青面兽杨志》，出演杨志一角[13] 。
2007年8月，参演叶伟信执导，古天乐、甄子丹等联袂主演的电影《导火线》，扮演凶悍的黑帮老大[14] 。
2011年，在电影《建党伟业》中饰演吴佩孚；11月，史诗剧《奢香夫人》在央视一套的黄金时段开播，吕良伟在剧中扮演彝族首领[3] 。
2013年，出演袁锦麟导演的动作枪战电影《风暴》[15] ；同年，主演李国辉执导的首部中文版佛陀电影《释迦牟尼佛传